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La recherche

Les grandes dates de la recherche

La recherche fondamentale

La recherche clinique

Participer à un essai clinique sur un médicament

Actualités en 2007 :

Les grands axes de travaux dans la recherche fondamentale

Les actualités en recherche clinique

Depuis dix ans, un nombre croissant d’équipes de recherche s’intéresse à l’ataxie de Friedreich.

La recherche fondamentale consiste à mieux comprendre les mécanismes de la maladie.

La recherche clinique s’appuie sur la recherche fondamentale pour améliorer la connaissance de la maladie chez l’homme et mettre au point de nouvelles thérapies.
Un des objectifs de l’AFAF est de promouvoir et financer la recherche sur l’ataxie de Friedreich.

« Le temps des chercheurs n’est pas celui des malades. »

Appel d'Offres 2010

Les grandes dates de la recherche dans l’ataxie de Friedreich

1881

Première description de la maladie par le neurologue Nikolaus Friedreich (All.).

1988 à 1997

Localisation du gène de la maladie sur le chromosome 9 par l’équipe de S Chamberlain (Angl.) et identification du gène et de la protéine codée, la frataxine, par les équipes de M Koenig (Fr) et M Pandolfo (It)
Première identification du déficit des activités mitochondriales chez les malades par l’équipe d’A Rotig et P Rustin (Fr), et dans la levure par les équipes de F Foury (Belg), J Kaplan (USA), et R Wilson (USA)
Mise au point d’un test génétique qui permet de confirmer le diagnostic par l’équipe de M Koenig (Fr)

1998 à 2000

Identification en aboratoire de l’idébénone comme molécule potentiellement active contre l’Ataxie de Friedreich par l’équipe d’A. Rotig et P Rustin (Fr)
Démonstration du rôle de la frataxine dans la synthèse des protéines fer-soufre par l’équipe de R. Lill (All) et de son rôle de chaperon vis-à-vis du fer par l’équipe de G Isaya (USA)
1er essai clinique avec une molécule, l’idébénone, par les équipes d’A Munnich et D Sidi de l’hôpital Necker (Fr) montrant une amélioration du statut cardiaque
Les grandes dates de la Recherche (suite)

2001 à 2005

Etude de la structure anormale prise par le gène de la frataxine par l’équipe de RD Wells (USA)
Nombreux essais cliniques de l’idébénone enfants/adultes (A Durr et A Brice en France, multiples équipes en Europe et aux USA)
Début de la recherche sur la création de modèles souris par l’équipe de H Puccio et M Koenig (Fr), et de modèles cellulaires par les équipes de G Cortopassi (USA) et P Rustin (Fr) pour tenter de reproduire au mieux les mécanismes de la maladie
Démonstration du rôle de la frataxine dans la signalisation des systèmes antioxydants par les équipes de M Pandolfo (It) et P Rustin (Fr)
Succès dans la mise au point de modèles souris avec atteinte soit purement cardiaque, soit purement neurologique, par l’équipe de H Puccio et M Koenig (Fr)

2006 à 2007

Mise au point d’un modèle de souris atteinte d’ataxie de Friedreich reproduisant fidèlement la situation génétique des patients par l’équipe de M Pook (Angl)
Démonstration de la possibilité de « démêler » le gène muté de la frataxine, en permettre une meilleure lecture et ainsi augmenter le taux de frataxine, par l’équipe de JM Gottesfeld (USA) q
Les modèles cellulaires reproduisent de mieux en mieux les mécanismes intracellulaires de la maladie et les modèles souris présentent les mêmes symptômes que les malades

2008

Les études réalisées sur les mouches (Dr Molto, Esp), les vers (Dr Palau, Ep), les levures (Drs Camadro et Lesuisse, Fr) et les cellules en culture (Dr Rustin, Fr) convergent pour indiquer le rôle central et précoce du stress oxydant, et de l’hypersensibilité à ce dernier, en cas de déficit en frataxine
Après 12 ans, l’Idebenone est le premier médicament mis sur le marché au Canada (sous le nom de Catena) pour lutter contre l’ataxie de Friedreich.
Les grandes dates de la Recherche (fin)

2010 : les essais se multiplient

Idebenone à haute dose : étude multicentrique USA et Europe avec Santhera, compagnie pharmaceutique
Deferiprone : étude multicentrique en Australie, Canada et Europe
Pioglitazone : Drs Husson et Rustin à l’hôpital R Debré/Paris
Ginko biloba extract (Tanakan) : Pr Munnich à l’hôpital Necker/Paris
Varnicline (Chantix®) : Drs Zesiewicz and Lynch aux USA
Erythropoietin (dérivé d’EPO) : Drs. Scheiber-Mojdehkar en Autriche
A0001, dérivé de l’ubiquinone (autre nom du CoQ10) : Penwest compagnie pharmaceutique USA

2010-2014 : Le consortium européen EFACTS

Le consortium européen regroupe 14 équipes de recherche et a obtenu une subvention très importante de l’Europe sur 4 ans. Il est présidé par le Pr Pandolfo à Bruxelles. C’est un nouvel élan pour la recherche dans l’Ataxie de Friedreich…

La recherche dans l’Ataxie de Friedreich devient plurielle et internationale et les pistes de traitement plus nombreuses

La recherche fondamentale

    La recherche fondamentale consiste à mieux comprendre les mécanismes de la maladie, de la fonction des gènes jusqu’aux conséquences dans l’organisme et ainsi ouvrir des perspectives de traitements.

   Elle a pour objectif la mise au point de modèles (cellulaires, levures, vers, mouches et souris) les plus proches possibles de la maladie chez l’homme. Un modèle est destiné à reproduire, dans la cellule ou l’organisme utilisé, les mêmes défauts de fonctionnement que ceux observés chez les malades.

Mettre au point des modèles cellulaires

Il s’agit de reproduire dans des cellules, que l’on peut multiplier en grande quantité, les mêmes défauts de fonctionnement que ceux observés dans les cellules des malades. Ces modèles cellulaires servent à tester un très grand nombre de molécules existantes ou nouvelles (criblage thérapeutique). Les molécules identifiées peuvent être ensuite testées sur les modèles plus complexes (petits organismes ou souris).

Les petits organismes modèles pour l’ataxie de Friedreich

Le ver (Caenorrhabditis) et la mouche (Drosophila), comme la souris, sont des organismes multicellulaires possédant notamment des cellules neuronales et cardiaques (celles qui sont atteintes chez les malades). Ces organismes ont l’avantage d’avoir un temps de reproduction très court par rapport aux souris. Des modèles présentant des symptômes proches de ceux des malades peuvent être créés. Ils sont tout aussi importants que les modèles murins pour tester des molécules et pour comprendre les mécanismes de la maladie.

Les étapes d’élaboration d’un modèle souris idéal dans l’ataxie de Friedreich

*Rôle de la frataxine

    Avoir un modèle souris idéal, c’est avoir un modèle animal qui présente les mêmes symptômes que les malades. Dans l’ataxie de Friedreich, un premier modèle souris a vu le jour en l’an 2000 avec une inactivation totale de la frataxine*, ce qui a conduit à la mort in utero des souriceaux. Aucune étude n’était donc possible avec ce modèle.

   Puis les chercheurs ont inactivé un gène correspondant à un tissu précis (coeur, muscle, tissus nerveux) et ont développé tout d’abord un modèle de souris « cardiaque » (signes cardiaques de la maladie), puis un modèle de souris « neurologique ». Ces modèles développent une maladie similaire à celle de l’homme, mais plus sévère, puisqu’il n’y a plus du tout de frataxine dans les tissus. Ils permettent de tester des molécules potentiellement thérapeutiques (par exemple des antioxydants comme l’idébénone et des chélateurs de fer).

   Actuellement les chercheurs ont mis au point un modèle souris qui présente, comme chez les malades, une faible quantité de frataxine. Ce modèle reproduit le mécanisme moléculaire de la maladie (la présence de la même mutation, c’est-à-dire l’expansion anormale de GAA) et reproduit certains symptômes précoces de la maladie. Ces modèles sont complémentaires aux précédents et vont permettre de tester des molécules thérapeutiques, notamment celles visant à contrer la mutation.

   Ces modèles servent donc à mieux comprendre les mécanismes de la maladie, à tester l’efficacité et la toxicité des molécules avant de les essayer chez l’homme.

Résumé de la thèse de Delphine Simon

Comprendre la maladie, c’est pouvoir la traiter...

La recherche clinique

La recherche clinique concerne l’être humain. Elle a pour objectifs de mieux connaître la maladie, améliorer la qualité de vie, trouver de nouvelles méthodes d’explorations et développer des thérapies.

Mieux connaître la maladie

    Tout n’est pas encore connu dans l’ataxie de Friedreich.
Exemples :
    Pourquoi certains ataxiques et pas d’autres présentent une cardiomyopathie, un diabète, des atteintes auditives et oculaires, etc ?
    Pourquoi la maladie débute à 5 ans chez certains, à 50 ans chez d’autres ?

Améliorer la qualité de vie

Développer la recherche en orthophonie, ergothérapie, kinésithérapie, psychologie…

Trouver de nouvelles méthodes d’exploration

Tests diagnostics, méthodes d’imagerie, méthodes d’évaluation pour les essais de médicament.

Développer des thérapies

C’est mettre en place des essais cliniques sur des médicaments, des thérapies géniques ou cellulaires et des techniques orthopédiques (par exemple l’arthrodèse).

Un essai clinique sur un médicament consiste à étudier, selon un protocole précis, les effets d’une molécule chez l’homme, qu’il s’agisse de volontaires malades ou sains. Le but des essais est d’établir la sécurité d’emploi et l’efficacité d’une substance.
Les essais cliniques sont encadrés par des lois et doivent obéir aux règles de bonnes pratiques cliniques.

Participer à un essai clinique sur un médicament

    La participation à un essai est une démarche individuelle, volontaire et qui demande un engagement éclairé.
    Un essai clinique se fait sous la conduite d’équipes de médecins (appelés investigateurs), compétentes et expérimentées, qui connaissent avec précision la maladie, les traitements existants et les conditions requises.
    Le médecin doit vous expliquer l’essai auquel il vous propose de participer. Seul l’investigateur de l’essai clinique décide ou non d’accepter une candidature.

Les questions à poser sur le déroulement de l’essai clinique à l’investigateur ?

* Qu’est ce qu’un placebo ?

C’est un produit qui a la même apparence que celle du produit que l’on teste, mais qui ne contient pas de substance active.
La comparaison de son effet sur le corps avec celui du produit étudié permet d’être sûr de l’effet véritable de ce dernier.

Qu’est-ce qu’un essai ouvert ?

Dans un essai, le malade et les soignants connaissent l’ensemble des médicaments pris.

Qu’est-ce qu’un essai en double aveugle ?

Dans certains essais, il peut-être nécessaire de ne pas révéler à la personne et/ou au médecin la nature du traitement pour ne pas influencer les résultats.

• Quel traitement me propose-t-on ?
• Quels sont les effets espérés sur la maladie ?
• Est-ce un essai avec placebo* ?
• Quels sont la fréquence, le lieu et la durée des visites ?
• Quelle est la prise en charge pour les déplacements et journées d’hospitalisation ?
• Quels types d'examens sont pratiqués ?
• Quels sont les inconvénients et les risques de cette recherche ?
• Que faire si un problème survient ?
• Quelle est la durée de l’essai ?
• Puis-je quitter l’essai ?
• Combien de temps après la fin de l’essai peut-on connaître les résultats ?
• A la fin de l'essai, pourrai-je continuer le traitement que je vais recevoir dans l'essai ?
• Quelles sont les réglementations pour les mineurs ?
• En cas de non participation à cet essai, puis-je espérer participer à un autre essai ?
• Qui continue à assurer mon suivi pendant l’essai clinique ?
• Le médecin traitant et les spécialistes qui me suivent, sont-ils informés de ma participation à l’essai ?

Participer à un essai clinique, c’est accélérer la recherche.

La recherche : l’actualité en 2007

La recherche sur les mécanismes de l’ataxie de Friedreich progresse et les essais de médicaments potentiels se multiplient.
S’il n’y a pas encore LE traitement de l’ataxie de Friedreich, il semblerait que plusieurs molécules associées puissent ralentir la maladie, voire entraîner une amélioration, avec toujours l’espoir de la guérir...

Les grands axes de travaux dans la recherche fondamentale

La recherche en 2007

Les modèles cellulaires

Réalisés à partir de fibroblastes de patients ou de cellules dérivées de souris, ces modèles montrent dans des conditions déterminées l’existence d’un stress oxydant très tôt dans les cellules déficitaires en frataxine. Ils pourront être utilisés pour la recherche de molécules antioxydantes spécifiques (idébénone, pioglitazone, mitoquinone, coenzyme Q10, deferiprone). Certains de ces modèles sont utilisés pour des criblages à grande échelle de molécules potentiellement thérapeutiques. Plusieurs essais cliniques liés à ces différents travaux sont en cours.
Equipes : G. Cortoppasi (USA), P. Rustin (Fr), M. Koenig et H. Puccio (Fr), A. Pastore (GB), J. Sarsero (Australie).

Les petits organismes modèles pour l’ataxie de Friedreich

Plusieurs équipes travaillent sur la mise au point de nouveaux modèles dans l’ataxie de Friedreich, dont le ver et la mouche. Ces modèles sont complémentaires aux modèles souris.
Equipes : F. Palau et M. Moltó (Esp), Pr Phillips (Canada), M. Ristow (All).

Le modèle de souris atteintes d’ataxie de Friedreich

Plusieurs équipes travaillent sur la mise au point de modèles murins. Des modèles « humanisés » portant le gène humain avec la mutation ont été développés très récemment. Tous ces modèles permettent de comprendre les étapes de la maladie et de tester des molécules thérapeutiques pour leur efficacité potentielle.
Equipes : M. Koenig et H. Puccio (Fr), M. Pook (GB), M. Pandolfo (Belg), J. Sarsero (Australie), M. Ristow (All)

Recherche génique : la piste des polyamides

Chez les patients atteints d’ataxie de Friedreich, le gène de la frataxine ne fonctionne pas bien, car son ADN est à l’état « emmêlé » : la frataxine ne peut donc pas être fabriquée. Les polyamides sont capables de se fixer spécifiquement sur l’ADN du gène de la frataxine et de le dérouler pour lui permettre d’être lu et de fabriquer de la frataxine en quantité suffisante. Pour l’instant, ces molécules n’ont été testées que sur des globules blancs de patients et des neurones de souris en culture.
Equipes : J. Gottesfeld (USA), M. Pandolfo (Belg)

Le rôle de la frataxine extra mitochondriale dans l’apoptose cellulaire

Dans la cellule, la frataxine est aussi présente en dehors des mitochondries. La frataxine extra mitochondriale pourrait peut-être protéger de la mort cellulaire, les cellules des patients atteints de l’ataxie de Friedreich. Elle pourrait se révéler une cible appropriée pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques.
Equipe : R. Testi (It)

EPI-A0001

Objectif : augmenter l’énergie générée par les mitochondries et diminuer le stress oxydant en rétablissant un flux d’électrons dans les mitochondries (étude effectuée dans des levures). Essai clinique envisagé.
Equipe : R. Wilson, Muller (USA)

L’impact de l’ataxie de Friedreich sur la fonction auditive

Rapport de F. Giraudet sur la fonction auditive

Une première étape consiste à examiner chez la souris les répercussions de la maladie sur la fonction auditive. Un des objectifs est de mettre au point un nouvel outil de suivi de l’évolution de la maladie chez l’homme.
Equipe : P. Avan (Fr)

Le diabète dans l'ataxie de Friedreich

Les actualités en recherche clinique

Depuis 2005, plusieurs équipes mettent en place des essais cliniques avec des molécules différentes à travers le monde. Elles visent à :

Diminuer le stress oxydant

   • L’idébenone 2006 : résultats de l’essai clinique de phase II (efficacité et tolérance) aux Etats-Unis sur 48 enfants âgés de 9 à 18 ans, qui confirment la bonne tolérance de l’idébénone à des doses élevées après 6 mois de traitement. Quelques améliorations au niveau neurologique ont été observées mais les résultats ne sont pas encore publiés.
    Equipe : D. Lynch et N. Di Prospero (USA)

   2007 : mise en place d’un essai de phase III, multicentrique, en double aveugle contre placebo chez les adultes dans 5 pays en Europe (Fr, GB, All, Belg, Pays Bas) et aux Etats-Unis. Les résultats sont espérés fin 2008.
   Equipes : un très grand nombre de cliniciens à travers toute l’Europe dont A. Dürr (Fr) et aux Etats-Unis

   • La mitoquinone
   2007 : deux essais de phase II avec 130 patients pendant 1 an. L’objectif est de freiner la progression de la maladie.
    Equipes : M. Delatycki (Australie) et S. Perleman (USA)

    • Le coenzyme Q10 et la vitamine E Un petit essai pilote a été mené chez 10 patients pendant 47 mois et a montré une amélioration significative de la fonction cardiaque et quelques améliorations neurologiques chez 7 patients sur 10.
    Equipe : M. Cooper (GB)

    • La pioglitazone Cet essai, espéré en 2007, vise à établir si cette molécule peut augmenter les défenses antioxydantes dans l’ataxie de Friedreich.
    Equipes : I. Husson, P. Rustin et A. Dürr (Fr)

Augmenter la frataxine

   • L’erythropoïétine (EPO) L’EPO augmenterait sensiblement le niveau de frataxine dans la cellule et cette augmentation serait associée à une diminution du stress oxydant.
    En 2006, un premier essai ouvert sur 13 patients, traités pendant 8 semaines, aurait donné des résultats positifs mais la toxicité de l’EPO à long terme pose des problèmes. Des tests à plus grande échelle sont prévus.
    Equipe : B. Scheiber et B. Sturm (Autriche)

Diminuer le fer dans les mitochondries

• Le défériprone Suite à un premier essai ouvert réalisé avec 13 enfants à l’hôpital Necker qui a montré une amélioration de la qualité de vie chez quelques-uns, un essai multicentrique, en double aveugle, chez 80 personnes (40 enfants et 40 adultes) sera mis en place en 2007.
Equipes : A. Munnich (Fr) et M. Pandolfo (Belg), I. Cabantchik (Israël)

Affiner les échelles d’évaluation

Si le nombre d’essais augmente, par contre, il faut améliorer les outils d’évaluations permettant de mieux mesurer les effets des traitements en cours d’essai.
Equipes : Les cliniciens participants aux différents essais.

Des perspectives intéressantes de traitements voient le jour depuis peu dans l’ataxie de Friedreich. A travers le monde, de plus en plus d’équipes sont impliquées dans la recherche et collaborent entre elles, avec la participation active des associations et des personnes concernées par l’ataxie de Friedreich.